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          CMDE | 脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊審查指導原則(征求意見稿)

          CMDE | 脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊審查指導原則(征求意見稿)

          2024-04-11

          引言

          器審中心公開征求《脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊審查指導原則(征求意見稿)》意見

          附件1.脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊審查指導原則(征求意見稿)

          本指導原則旨在指導注冊申請人(以下簡稱申請人)對脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門提供參考。

          本指導原則系對脫細胞基質軟組織創面修復材料產品注冊申報資料的一般要求。申請人應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用,若不適用,需詳細闡述其理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

          本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

          本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

          一、適用范圍

          本指導原則以皮膚創面真皮層缺損替代及修復產品、眼角膜板層植片兩類植入類創面修復產品為例,針對相應的軟組織創面缺損的替代和修復提出具體要求。

          本指導原則涉及的產品材料為脫細胞基質,是對同種異體或異種動物的組織,通過物理、化學、生物等技術進行脫細胞處理,去除細胞成分并基本保留了原細胞外基質的三維網狀結構特性的生物源性材料。

          本指導原則不適用于創面的臨時覆蓋物或可吸收生物敷料;不適用于口腔及骨科軟組織創面修復產品,如口腔修復膜、軟骨修復產品及肌腱韌帶修復支架等。其他采用脫細胞基質制成的醫療器械可參考本指導原則適用部分。

          脫細胞基質材料制成的組織工程產品、藥械組合產品中在參考本指導原則的基礎上,建議符合相關法規和指導原則。

          二、注冊審查要點

          注冊申報資料應在滿足現行醫療器械注冊申報資料通用要求的基礎上,重點考慮以下內容。

          (一)監管信息

          1.產品名稱

          產品中文名稱應使用通用名稱,應采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,并符合《醫療器械通用名稱命名規則》的要求??蓞⒖枷嚓P命名指導原則制定產品核心詞,如“皮膚替代物”“角膜基質片”等;可使用不超過3個特征詞,說明產品來源/材質等,如“異體”/“異種”“真皮基質”“脫細胞基質”等。

          2.分類編碼

          依據《醫療器械分類目錄》,該類產品為III類,根據產品描述及預期用途確定產品分類編碼。

          3.結構及組成

          產品的結構及組成信息宜包含產品的來源,如同種異體或動物具體種屬,明確來源部位,經脫細胞處理的描述,交聯/非交聯信息,形態及保存狀態,滅菌及貨架有效期信息等。

          (二)綜述資料

          1.產品工作機理

          結合文獻及驗證資料描述申報產品用于軟組織創面替代和修復的工作原理,作用機理。如適用,提供降解機理,預期降解時間等信息。

          2.產品結構及原材料信息

          提供申報產品的外觀照片、尺寸、宏觀及微觀形態描述。明確申報產品原材料來源,如來源為動物,請明確動物種屬、地理來源、年齡、取材部位、組織類型等。如為同種異體來源,請明確供體的具體情況(供體資質評估、取材部位、組織類型)。申請人宜詳細說明取材部位、解剖學及組織學結構及組成(包含細胞種類、細胞外基質組成等)并簡述選擇依據,分析選擇該原材料用于預期使用目的的原因和優勢。

          簡述脫細胞處理的工藝及步驟,過程中使用的試劑及作用,在已上市同類產品中的應用情況。脫細胞工藝的選擇宜根據原材料結構及組成特征,與預期植入部位的需求相適應,簡述選擇依據及過程。

          列表提供申報產品在生產過程中使用的添加劑、助劑、交聯劑信息,明確各物質的化學名稱、結構式、作用及機理,如有商品名或牌號的應進一步明確,如為混合物明確比例。

          如產品放置于保存液中或濕態保存,提供保存液各組分的作用、化學名稱、濃度信息。

          如采用已上市同類產品中未使用的成分,請進一步提供選擇依據,并提供安全性支持資料。

          3.器械包裝描述

          提供包裝形式描述及照片,初包裝材料化學名稱列表、牌號(如有)。說明產品的包裝與滅菌方式的兼容性。含有保存液或濕態保存的產品,提供與液體接觸的初包裝材料的安全性評價資料。

          4.研發歷程

          闡述申報產品的研發背景及目的,說明該原材料來源在已上市產品中的應用情況。如有參考的同類產品或前代產品,提供具體信息以及選擇其作為研發參考的原因,闡述與同類產品及前代產品的異同之處。如該類材料從未在國內外已上市產品中應用,需進一步提交選擇該材料的原因和支持性資料,包含文獻資料及總結分析。

          (三)非臨床資料

          1.風險管理資料

          申請人應對產品全生命周期進行風險管理,包括原材料采集、儲運、加工制造、包裝和滅菌、終產品儲運、使用等各個環節,提供包括風險分析、風險評價、風險控制、剩余風險判定、綜合風險判定的風險管理報告。

          動物源性來源產品宜參考YY/T 0771標準、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》(2017年修訂版)提供風險分析報告。同種異體來源的產品宜關注來自供體的傳染性致病因子/病毒的風險,并進行充分的風險控制,如進行盡可能全面的信息搜集。宜對細胞外基質經脫細胞工藝后的殘留生物分子的相關風險進行識別、評價、驗證和控制。

          2.醫療器械安全和性能基本原則清單

          針對所有醫療器械及適用于本類產品的條款和要求,特別是A13部分“含有生物源材料的醫療器械”,參照《醫療器械安全和性能基本原則》符合性技術指南判定適用性和提供資料,如有其他證明符合性的方法及客觀證據也可提供。

          3.產品技術要求及檢驗報告

          3.1產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》要求進行編制。

          3.2 產品技術要求指標及檢驗方法宜按照適用的標準、指導原則,并根據產品特性、臨床需求、性能研究資料等制定。并闡述所制定性能指標的全面及充分性。

          3.3考慮制定的通用指標包括:

          3.3.1產品外觀、保存液外觀(如有);尺寸(長度、寬度、厚度)及允差;必要時,制定結構特性指標(如孔結構)。

          3.3.2 物理性能

          片狀/膜狀真皮替代產品宜制定拉伸強度、拉伸伸長率、縫合強度(如需縫合)、撕裂強度、連接/結合強度(多層連接產品適用)等、液體滲透性、熱穩定性或熱變形溫度(交聯產品適用)等;

          角膜基質片產品宜制定拉伸強度、縫合強度(如需縫合)、撕裂強度、、連接/結合強度(多層連接產品適用)、透光性能、熱穩定性或熱變形溫度(交聯產品適用)等。

          3.3.3化學性能指標

          根據產品的來源、加工工藝的不同制定適宜的化學性能指標,如有害小分子物質殘留量(如脫細胞試劑、交聯劑、助劑、溶劑、化學滅菌劑等)、有害大分子物質殘留量、重金屬總量、有害微量元素等。

          3.3.4 無菌

          3.3.5 保存液相關性能(如適用)

          3.4以上指標如不適用請提供書面理由。

          3.5檢驗樣品應為終產品,檢驗方法宜優先采用標準的試驗方法,并模擬產品的臨床使用情況,如經復水處理。

          3.6在產品技術要求附錄中明確材料組織來源,脫細胞工藝類型等。如含有保存液或濕態保存,明確保存液配方、濕態保存情況、初包裝材料名稱。

          3.7提供檢驗報告中檢驗型號的典型性聲明,宜根據不同型號規格對性能指標及檢驗方法的影響逐條分析其典型性,如不同厚度的情況對性能指標的最不利情況可能不同。

          4.研究資料

          申請人提供產品的性能研究報告,包含明確的研究目的、試驗樣品信息及可代表性分析、試驗項目列表及充分性分析,試驗方法及可接受標準的制定依據,并明確各項試驗結果及試驗結論。

          4.1化學和物理性能研究

          提供包含產品技術要求指標在內的物理、化學性能研究指標及檢驗方法的制定依據。定量的物理化學指標應與申報產品的驗證數據具有一致性。制定依據如參考相關標準、指導原則、醫學共識、公開發表的文獻、同類產品公開信息,宜充分收集并提供;如采用對比已上市同類產品驗證數據的方式,宜關注驗證方法對同類產品的適宜性,同類產品驗證樣品數量的充分性。

          產品的檢驗方法宜使用標準方法,尚無標準方法的,宜提供檢驗方法的驗證過程和研究報告。

          4.1.1結構特性

          脫細胞處理會對細胞外基質三維網狀立體結構有不同程度的破壞,宜采用多種手段觀察和表征脫細胞基質材料的微觀結構的變化,如HE組織切片、電子顯微鏡、Micro CT等。提供不同放大程度、不同橫截面的光學及電子顯微鏡照片,觀察項目包含并不限于立體結構形態、膠原纖維的排列情況、形成的孔洞形態及尺寸大小、連通情況等。

          提供脫細胞工藝及其他工藝的步驟參數對材料的微觀結構特征的保持程度、脫細胞程度的影響的驗證資料。宜選擇典型的樣品進行測試,宜包含大尺寸及小尺寸、不同厚度、不同致密程度的樣本,對加工及處理工藝前后的微觀結構特征進行定性比較,適用時進行定量的表征。

          4.1.2 化學成分表征

          細胞外基質的具體組成根據來源組織的不同而有所差異,不同的脫細胞處理工藝對產品主要成分的改變也有所差異。宜采用化學表征的手段對產品的主要成分及含量進行表征,如總蛋白含量、膠原蛋白類型及含量等。宜對產品中其他任何次要成分進行研究和驗證。如經驗證,終產品中保留了細胞外基質中的其他功能性成分的,如糖胺聚糖等,宜提供其定性定量驗證報告。

          對產品的化學性能進行研究,包括有害小分子殘留、有害大分子殘留、重金屬總量、有害微量元素、熾灼殘渣等。

          產品在生產過程中加入的脫細胞試劑、交聯劑、加工助劑、化學滅菌劑等各類添加劑,應對其殘留情況、副產物、其他引入的雜質等進行識別,制定檢驗方法和可接受限量,提供方法學驗證報告,提供可接受限量的制定依據和安全性分析。

          4.1.3 物理性能

          宜根據產品的特性、預期用途、臨床使用需求制定研究項目,宜考慮的項目包含終產品外觀、尺寸、結構特征(如孔隙尺寸、孔隙率、孔隙聯通性)、力學性能(拉伸性能、拉伸伸長率等),臨床使用需縫合的產品宜進行縫合強度研究,針對多層連接制成的產品宜進行連接強度研究,針對交聯的產品宜熱穩定性研究資料。如產品臨床使用前需進行復水處理,宜提交復水操作對產品結構及性能的影響的研究資料。

          針對片狀/膜狀真皮替代物,根據其適用范圍及臨床使用方法,若適用,其力學性能應與皮膚組織具有類似的彈性和延展性、抗壓縮性能,建議制定指標并研究,拉伸性能宜包含應力應變曲線的對比;針對角膜板層移植物,應對透明性(可采用可見光譜透過率)進行研究。

          4.2 生物學特性

          此類產品屬于與損傷表面及組織持久接觸的醫療器械,申請人宜按照GB/T 16886.1給出的評價流程圖進行評價,標示采用的路徑,描述產品所用原材料及所有添加劑、加工助劑的成分信息。

          根據GB/T 16886.1,宜考慮的生物學評價終點包括細胞毒性試驗、致敏反應、刺激或皮內反應、熱原、急性全身毒性試驗、亞急性/亞慢性/慢性全身毒性、植入試驗、遺傳毒性試驗、致癌性評價。對于預期在人體中降解/吸收的產品,提供產品在預期使用部位的降解周期、降解產物、體內代謝產物的文獻或研究資料。

          4.3非材料介導的熱原

          制定細菌內毒素殘留限量指標,并提供細菌內毒素殘留量符合可接受標準的驗證報告。

          4.4生物源材料的安全性研究

          提交原材料的來源、獲取、加工、保存、測試和處理過程的總結文件,并按照以下要求提供資料。

          4.4.1 病毒滅活

          闡述原材料來源,說明生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程。

          動物源性來源的產品,按照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》(2017年修訂版)要求,提供從源頭和工藝過程兩方面控制感染病毒和傳染性因子的分析報告,包括并不限于飼養、運輸、屠宰,取材、加工處理、使用過程等環節,提供各環節的控制措施及驗證。對于動物源性產品,尤其是原材料應用比較成熟的產品,申請人可采用文獻或歷史數據對病毒滅活效果進行評價,如上述資料不充分,宜按照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》(2017年修訂版)附錄1提供病毒滅活/去除有效性驗證報告。

          針對牛、羊源性的可能的傳染性海綿狀腦?。═SE)風險,參考《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4、提供評估報告及支持性資料。

          同種異體來源的產品,需對供體進行嚴格的篩選,盡可能的了解供體或供體生前的健康/患病狀況,制定嚴格的供體篩選標準。宜提供注冊申請人與組織供應單位簽署的長期協議以及供體志愿捐贈書,在志愿捐贈書中,需明確供者所獻組織的實際用途,并由供者本人/其法定代理人/其直系親屬簽名同意。注冊申請人還需提供對保存供體可追溯性文件的承諾。提供供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體(如人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體等)的檢驗資料,包括供體血清學檢測報告、檢測所用的具體方法及依據等,其中人免疫缺陷病毒需采用聚合酶鏈式反應(PCR)方法檢測。按照《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》(2020年修訂版)提供病毒滅活/去除有效性驗證報告。

          4.4.2 免疫原性

          此類產品一般來源于同種異體或動物組織,免疫原性風險相對較高,說明降低免疫原性物質的方法和/或工藝過程。根據《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》(2017年修訂版)中附錄2的要求,提交免疫原性毒理學/臨床相關數據、免疫毒理學試驗、免疫原性風險相關的質量控制、臨床試驗或上市后的臨床應用中的免疫原性不良事件。

          參考GB/T 16886.20,本產品需要考慮的免疫應答類型包含慢性炎性反應、超敏反應、免疫抑制、免疫刺激、自身免疫。參考GB/T 16886.6及GB 16886.10評價炎癥反應和超敏反應;參考GB/T 16886.20、YY/T 0606中相關標準、YY/T 1465相關標準評價免疫抑制和免疫刺激。如有新發布的標準或經驗證的方法也可采用。提供免疫原性毒理學試驗的充分性分析。

          免疫反應途徑可能與脫細胞基質創面修復材料的組織修復機制有關,因此組織修復機制相關的評價研究結果也可用于免疫毒性/免疫原性評價的補充分析。

          關于免疫原性風險相關的質量控制,可通過殘留細胞數量或細胞碎片的觀察,對殘留DNA限量(建議包含DNA含量及分子片段大?。?、殘留a-Gal抗原(如適用)、脂質殘留(如適用)、細胞內分子殘留(如適用)的性能指標進行控制,并提供性能指標的制定依據,需與產品驗證資料相一致。

          4.5滅菌確認

          明確產品的滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL),提供滅菌確認報告。應包含滅菌工藝的選擇、對產品性能影響的驗證資料。對于經輻照滅菌的產品,明確輻照劑量并提供其確定依據。如果采用環氧乙烷滅菌法,需確定環氧乙烷、2-氯乙醇等適用的相關衍生物在產品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據。宜符合滅菌驗證的標準,如GB 18280、GB18279、GB 0970等。

          4.6臨床前動物試驗

          參考《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則 第一部分:決策原則》進行決策,如需進行動物試驗,宜參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分:試驗設計、實施質量保證》開展動物試驗。

          開展動物試驗應充分搜集相關文獻,結合產品的預期用途制定試驗方案,提供各項要素的設計依據,如動物種類及數量、疾病模型、對照組的選擇、觀察點及觀察指標等。

          作為皮膚創面修復的真皮替代修復產品,觀察項目宜包含創面移植物成活率、表面形態、血管化情況、組織重建情況、組織病理學觀察、植入物的降解和轉歸重塑時間等等;作為角膜板層修復產品,觀察項目宜包含角膜水腫、透明度、上皮修復情況、植片溶解、血管長入情況、組織病理學觀察等。

          5.穩定性研究

          本類產品屬于動物或同種異體來源,與合成高分子材料的結構組成具有較大差異,產品老化和失效的理化機制也更復雜,根據已知的文獻資料結合產品特性對產品老化和失效的主要機制進行研究確認。如選擇加速老化試驗,宜論證阿倫紐斯方程的適用性,及各項參數取值的合理性。建議使用實時老化進行貨架有效期驗證。研究溫度、濕度、光照條件等對產品穩定性的影響,來確定實時老化驗證的溫度、濕度、光照條件等。

          報告中宜包含穩定性試驗的溫度、濕度的控制范圍,必要時提供溫度記錄。驗證樣品應能覆蓋最不利情況??蓞⒄铡稛o源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》,驗證項目一般包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩個方面。如涉及產品的生物相容性隨時間可能發生改變的,還需進行生物學評價。

          包裝穩定性驗證宜包含包裝完整性、封口密封性、微生物屏障性能等,其中微生物屏障性能可提供包裝材料供應商的驗證文件。

          參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供模擬運輸驗證報告。如產品的運輸溫度條件與實際儲存的溫度條件不一致,宜明確規定的運輸溫度條件,并建議使用老化樣品進行運輸溫度條件處理和模擬運輸驗證。

          6.其他研究資料

          脫細胞基質材料保留了原細胞外基質的組織構架,有利于細胞和組織的長入,適用時,對產品與細胞進行復合的細胞活性進行試驗和研究,如參考YY/T 1562組織工程醫療器械產品 生物材料支架細胞活性試驗指南。

          根據原材料來源、工藝、臨床需求的不同,提交其他與產品安全性、有效性相關的研究資料。

          (四)臨床評價資料

          按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關的文件要求提交臨床評價資料。

          對于通過臨床試驗進行臨床評價的,應當按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求開展臨床試驗。

          申請人如提供境外臨床試驗數據作為臨床評價資料,需符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的相關要求。

          (五)產品說明書和標簽樣稿

          按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》編制產品說明書。宜包含產品的原材料來源信息,動物源性材料產品的過敏提示等。

          三、參考文獻

          [1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

          [2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].

          [3]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z]

          [4]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械分類規則:國家食品藥品監督管理總局令第15號[Z].

          [5]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

          [6]國家藥品監督管理局.醫療器械分類目錄: 總局關于發布醫療器械分類目錄的公告2017年第104號[Z].

          [7]國家藥品監督管理局. 動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版): 總局關于發布物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版)的通告2017年第224號[Z].

          [8]國家藥品監督管理局. 同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則(2020年修訂版): 國家藥監局關于發布球囊擴張導管等6項指導原則的通告2020年第62號[Z].

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          [10]GB/T 0606 組織工程醫療產品 系列標準[S].

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          [13]YY/T 1561-2017 組織工程醫療器械產品+動物源性支架材料殘留α-Gal抗原檢測[S].

          [14]YY/T 1562-2021組織工程醫療器械產品+生物材料支架細胞活性試驗指南[S].

          [15]YY/T 1576 組織工程醫療器械產品可吸收材料植入試驗[S].

          [16]YY/T 1616-2018 組織工程醫療器械產品 生物材料支架的性能和測試指南[S].

          [17]YY/T 1788-2021 外科植入物+動物源性補片類產品通用要求[S].

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