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          CMDE征求3項醫療器械注冊審查指導原則意見——骨科植入物、I型膠原軟骨修復產品、口腔修復膜

          CMDE征求3項醫療器械注冊審查指導原則意見——骨科植入物、I型膠原軟骨修復產品、口腔修復膜

          2024-03-26

          引言

          CMDE征求3項醫療器械注冊審查指導原則意見

          附件1 骨科植入物抗菌性能評價注冊審查指導原則(征求意見稿)

          本指導原則旨在指導注冊申請人對含抗菌成分的骨科植入物注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

          本指導原則是對骨科植入物抗菌性能研究的注冊申報資料的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

          本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規和現行有效的國家標準或行業標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

          本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷更新與完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。

          一、適用范圍

          本指導原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物(如抗生素骨水泥等)抗菌性能評價的相關要求;對于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導原則中相應的技術內容。本指導原則不包含對納米抗菌涂層(例如納米銀等)的骨科植入物的相關要求。對于相關產品除抗菌性能之外的性能評價,可以參照產品相應的指導原則。

          二、注冊審查要點

          (一)監管信息

          1.產品名稱

          產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,或以產品結構及組成、臨床預期用途、適用部位為依據命名,需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求,可增加表述產品抗菌成分和基體材料組成等特征詞,例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。

          2.分類編碼

          根據《醫療器械分類目錄》,分類編碼參照相應骨科植入物,管理類別為III類。例如:含抗菌涂層金屬骨針的分類編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類編碼為13-04-01。

          3.產品屬性界定

          本指導原則適用于骨科無源植入性醫療器械產品以及屬性界定為以醫療器械為主的藥械組合產品,注冊申請人需提供國家藥品監督管理局主管部門出具的產品屬性界定意見,或者已上市同類產品管理類別和屬性的相關信息。

          (二)綜述資料

          1.產品描述

          產品的結構及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標準(如適用)、材料牌號信息、抗菌物質成分及符合標準(如適用)、交付狀態、滅菌方式、產品有效期信息。對于抗菌物質,應詳細描述其設計依據、作用機理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物,應描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分(API)或藥物,需描述藥物名稱、預期使用目的、主要作用方式和來源等,具體可參考藥械組合產品指導原則。

          2.型號規格

          對于存在多種型號規格的產品,需明確各型號規格的區別,采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表,對各種型號規格的結構組成、產品特征、性能指標、功能等方面加以描述。根據產品特征,明確產品的幾何尺寸。

          3.包裝說明

          需以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息,包括包裝材料的信息,并以列表形式說明所有包裝內容物。對于含抗菌物質的產品,需結合影響抗菌物質穩定性的因素,確認抗菌物質是否對包裝有特殊要求,說明與滅菌方法相適應的無菌屏障系統信息,以及無菌屏障系統形式是否對抗菌物質產生不利影響。

          4.與同類和/或前代產品的參考和比較

          需提供同類產品(國內外已上市)或前代產品(如有)的信息,闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品,需說明選擇其作為研發參考的原因。

          需綜述同類產品國內外研究、臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明申報產品與參考產品(同類產品或前代產品)在材料、結構設計、適用范圍及產品性能指標等方面的異同。明確產品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。

          5.適用范圍和禁忌證

          產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。

          5.1適用范圍

          適用范圍的表述需客觀、清晰,使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。

          5.2預期使用環境

          明確預期使用的地點(如醫療機構),說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

          5.3適用人群

          說明該器械目標患者人群信息,以及使用過程中需要考慮的因素、不適宜應用的某些疾病、情況或特定人群(如適用)。對于適用人群的選擇,須充分考慮目標患者人群的臨床受益,并充分考慮所添加的抗菌物質可能對適用人群帶來的風險和危害。

          5.4禁忌證

          如適用,通過風險/受益評估后,針對某些疾病、情況或特定的人群,認為不推薦使用該產品,需明確說明。

          6.申報產品上市歷史

          如適用,提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回,分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

          7.其他

          對于含抗生素產品,申請人需明確藥物的來源,若藥物為外購,需提供雙方供貨協議或同類證明性文件,并明確注冊申請人對藥物的質量要求;提供藥物的藥學、藥理毒理研究資料綜述;申請人需結合全國及部分地區的細菌耐藥監測報告、中國人群中關節感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標準,提交支持文件,并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據。

          (三)非臨床研究資料

          1.產品風險管理資料

          注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理,提交風險管理資料(參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》),充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危險(源)、環境危險(源)、有關植入過程的危險(源)、由功能失效、疲勞所引起的危險、由抗菌物質引起的風險等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。

          風險管理報告需包括生產和生產后信息(具體內容參考GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e,f部分)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告需包括上述內容,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

          2.醫療器械安全和性能基本原則清單

          說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。

          3.產品技術要求

          產品技術要求的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求,同時結合產品具體適用的國家標準或行業標準以及產品特點,制定產品性能指標和檢驗方法,以保證產品安全、有效、質量可控。

          3.1產品型號/規格及其劃分說明

          提供產品規格型號、結構組成示意圖,列明制造材料、滅菌方法、有效期等內容。

          3.2性能指標

          產品技術要求中指標及檢驗方法需針對終產品制定,并進行驗證。

          3.2.1對于抗菌涂層,應考慮制定以下性能指標:

          表面質量(包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤)、涂層厚度、涂層形貌(如適用)、涂層與基體結合強度(如拉伸強度和剪切強度)、涂層硬度(如適用)、抗菌物質含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標等。

          3.2.2對于含抗生素骨水泥產品,性能指標需根據產品特性制定,包括但不限于:

          外觀、穩定性、內容物精度、擠入度(如適用)、凝固特性(面團時間、凝固時間、最高溫度)、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環氧乙烷殘留量等理化指標;對于所含抗菌藥物,需制定藥物定性、定量指標、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能指標;無菌等。

          3.3檢驗方法

          產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定,優先采用公認的或已頒布的國家標準或行業標準規定的檢驗方法,包括推薦性標準,需注明相應標準的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎,同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性,必要時可附相應圖示進行說明,文本較大的可以附錄形式提供。

          3.4附錄

          需明確產品各原材料符合的質控標準,如金屬材料的化學成分、顯微組織、內部質量、力學性能等符合的相關標準、表面元素分析、重金屬含量、X射線可見性、藥物的名稱(通用名及商品名稱)、化學結構式、分子式、組成成分、含量、來源或符合的中國藥典要求。

          3.5其他

          如有不適用的項目,需予以說明。

          對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品,需在產品技術要求中明確產品所具有的其他功能性、安全性指標。

          4.產品檢驗

          注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號,選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

          5.研究資料

          注冊申請人需說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據,需提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果,結合臨床需求制定性能指標接受標準。必要時,對于自建方法,需提供相應的依據及方法學驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

          注冊申請人需根據相關產品指導原則,提供產品材料、部件表面處理、產品設計相關靜/動態性能等方面的性能研究資料,并提供其可接受的依據,必要時,與已上市同類產品相關性能進行對比,以證明其安全有效性。針對骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料,包括但不限于如下內容:

          5.1化學/材料表征研究

          5.1.1含銀抗菌涂層

          對于含銀抗菌涂層的骨科植入物,提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質含量等研究資料。

          5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征

          申請人需明確含銀抗菌涂層的化學成分、含量、分布、物相組成,如適用,還應包括基體與抗菌涂層之間的過渡層、復合涂層各層的化學成分、含量和物相組成的表征,明確抗菌物質相關信息,如銀單質、銀合金、銀離子化合物(如AgNO3等),提供抗菌涂層成分表征研究資料。

          例如,對沿含銀涂層和過渡層厚度方向上的含銀抗菌物質的成分及含量變化趨勢(沿厚度方向)進行研究。

          5.1.1.2涂層厚度和結構

          申請人需明確涂層厚度、公差范圍、結構(如涂層梯度設計、層數)等,采用合適的測試方法,提供涂層厚度、結構等的篩選依據和研究資料。

          5.1.1.3表面形貌分析

          涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質的含量及抗菌物質的釋放行為,申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝,提供涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究資料。

          5.1.2多孔載碘抗菌涂層

          5.1.2.1涂層的成分表征

          申請人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝,明確所含抗菌物質的化學成分及含量、物相組成,例如,含碘涂層植入物的抗菌物質相關信息,如碘單質I2、碘化合物(有機物、無機物等),提供抗菌物質成分表征研究資料。

          5.1.2.2涂層厚度和結構

          申請人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結構(如孔徑、孔分布情況)等,采用合適的測試方法,提供涂層厚度、結構的研究資料。

          5.1.2.3表面形貌分析

          多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質的含量及抗菌物質的釋放行為,申請人需結合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝,提供涂層表面粗糙度、微觀形貌(例如,微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數量等)等研究資料。

          5.1.3含抗生素涂層

          對于含抗生素涂層,提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。

          5.1.3.1提供藥物名稱(通用名及英文名稱)、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料;藥物定性、定量研究可參見《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。

          5.1.3.2對于藥物同載體聚合物混合形成的涂層,申請人應對載體聚合物的材料選擇進行論證,如聚合物的平均分子量(特性粘數)、分子量分布、旋光度(如適用)、聚合物同基體材料彈性模量關系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。

          對于載體聚合物材料,建議提供以下信息:

          5.1.3.2.1物理化學基本信息,如平均分子量(特性粘數)、分子量分布、玻璃轉化溫度(Tg)、熔化溫度(Tm,如適用)、密度等。

          5.1.3.2.2化學結構,共聚物應明確不同結構單元比例。

          5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機理。

          5.1.3.2.4聚合物鑒別,如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

          5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質的殘留水平。

          5.1.3.2.6混合物應明確各成分的重量百分比。

          考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對終產品的性能具有重要意義,如材料發生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩定性產生影響,則可能對終產品性能產生顯著的影響,因此申請人應對載體聚合物材料穩定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。

          5.1.3.3提供該產品與已獲準進入中國市場的含抗生素涂層產品在所含藥物種類、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料;

          5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產工藝流程及關鍵控制點的研究資料,重點關注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產品加工工藝(如滅菌)對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料;

          5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據、載藥基質選擇依據(如適用)、可降解基質的降解特性及降解產物安全性(如適用)的相關研究資料或文獻資料;

          5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料,包括:

          5.1.3.6.1藥物涂層完整性

          藥物涂層完整性表征是對藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個涂層表面的區域上進行。

          5.1.3.6.2藥物涂層厚度

          藥物涂層厚度應采用定量表征,測量產品表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當的測量位置和測試次數,測試段數量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對特定特征或標志處(如孔槽、螺紋處等)也應當評估。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

          5.1.3.6.3藥物涂層均勻性

          藥物涂層均勻性宜采用定量表征,將實際區域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。測試段的尺寸(如長度、面積或質量)和被測產品分段數量的選擇應有合適的理由。

          5.1.4含抗生素骨水泥產品

          對于含抗生素丙烯酸樹脂骨水泥,按照《人工關節置換術用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術審查指導原則》,提供理化性能、工作特性曲線、單體殘留評價、動靜態力學性能研究資料。

          對于含抗生素骨水泥產品,注冊申請人還需準備相關申報資料,包含但不限于:

          (1)提供產品設計的立題依據,明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性;

          (2)提供藥物名稱(通用名及英文名稱)、化學結構式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料;注冊申請人需提供藥物的藥學、藥理毒理研究資料綜述;

          (3)提供該產品與已獲準進入中國市場的含抗生素骨水泥產品在所含藥物種類、藥物與醫療器械結合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料;

          (4)提供含抗生素骨水泥產品的生產工藝流程及關鍵控制點的研究資料,重點關注藥物與醫療器械結合工藝的研究資料、藥物與醫療器械結合后的產品加工工藝(如滅菌)對藥物性能影響的研究資料、醫療器械與藥物相互作用的研究性資料;

          (5)提供含抗生素骨水泥產品中藥物含量選擇依據的相關研究資料或文獻資料。

          5.2物理和機械性能研究

          建議申請人參照相應骨科植入物的指導原則和標準試驗方法對系統或組件進行相關物理和機械性能研究。申請人需結合產品在各項物理和機械性能試驗中的受力情況、產品的結構設計、規格尺寸等因素,分別選取最差情況開展試驗,并提供最差情況的選擇依據。若申報產品通過與同品種產品對比方式論證相關性能的可接受性,可優先選擇材料、結構、工藝相同或相近的產品進行比較。

          針對表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點,申請人應關注涂層與基體的結合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響,并進行相關驗證。針對含有抗生素成分的骨科植入物(如抗生素骨水泥等),抗生素對基體材料的影響,并進行相關驗證。

          5.2.1涂層與基體的結合強度

          申請人需提供涂層與基體的結合強度研究資料,如抗拉、剪切粘結強度、涂層與基體的附著力(如采用劃痕法、洛氏壓痕法測定),考慮含抗菌涂層的植入物預期使用部位的受力情況,研究在產品表面受到張應力(靜態或疲勞載荷)時,抗菌涂層發生開裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質釋放行為的風險,提供針對上述風險的相關研究資料,論證其可接受性。

          5.2.2涂層制備工藝對基體材料的影響

          申請人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點,結合制備工藝方法研究涂層制備工藝對于基體材料可能產生的不利影響,如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等,提供研究資料論證涂層制備工藝對基體材料不利影響的可接受性。

          5.3抗菌物質釋放特性研究

          需考慮抗菌物質的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素,研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質釋放區域在模擬體液中的抗菌物質(如銀離子、碘單質、抗生素等)釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時間的關系,提供抗菌物質釋放特性的研究資料,論證涂層抗菌物質釋放性能的臨床可接受性。如果過渡層存在降解及腐蝕風險,需研究過渡層物質的釋放特性,提供研究資料分析論證其臨床可接受性。

          對于含抗生素的產品,申請人需提交藥物釋放的研究資料或文獻資料,藥物體外釋放研究可參見《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》。同時,結合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度(MIC)、防耐藥變異濃度值(MPC值)明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性,并提供相關的分析驗證報告。

          5.4體外抗菌/抑菌性能研究

          針對產品宣稱的抗菌/抑菌效果,采用體外抗菌/抑菌試驗進行驗證,對于體外抗菌/抑菌研究需考慮產品擬使用部位及感染類型,結合產品抗菌/抑菌機理,選取合適的菌種及配套培養基、培養方式、接觸方式,如菌落數/細菌數量計算、細菌形態觀察、活死細菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌/抑菌試驗的設計可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評價方法》、GB/T 21510《納米無機材料抗菌性能檢測方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評價方法》、SN/T 3122《無機抗菌材料抗菌性能試驗方法》、YY/T 1477.1《接觸性創面敷料性能評價用標準試驗模型 第1部分:評價抗菌活性的體外創面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價方法》等標準的適用部分,需明確試驗設計的依據,提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀察方式設定、對照組選擇的依據及合理性分析。

          對于細菌的選擇,一般應包含革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌,可采用金黃色葡萄球菌(S. aureus)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)、大腸桿菌(E. coli)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和綠膿桿菌(P. aeruginosa)等進行研究,對植入體表面抗菌/抑菌性能進行表征,包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征,可采用掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)對細菌形貌進行觀察,采用活死染色等觀察細菌膜通透性的變化。

          5.5生物學特性研究

          產品的生物相容性評價需涵蓋終產品,按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》(國食藥監械[2007]345號)中的審查要點進行風險評價,充分考慮抗菌物質持續作用時間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響,必要時,根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、刺激或皮內反應、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導的致熱性等。  

          對于含抗生素的植入物,需重點關注藥物涂層相關長期風險并進行生物相容性評估,如需要進行生物學試驗的,部分項目(如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性)可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數據合并評估;也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗(例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性)。

          對于產品所含藥物可能影響生物學試驗結果的,申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。

          當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的抗生素時,申請人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性,但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發生改變。如產品使局部或系統的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍,則可能還需要進行附加的安全性研究。

          5.6動物試驗研究

          需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究,需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》進行,并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性,以及對臨床的借鑒意義。

          動物模型的選擇需根據免疫系統、細菌耐受、體內環境穩定性等選取,試驗設計方面注意樣本量和評價方法的科學性。對實驗動物種屬、感染模型、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、給藥方案(包括單次劑量、給藥方式、每日次數和持續時間)、組別設計及試驗分組(試驗組和對照組情況)、觀察時間點、抗菌效果評價指標、數據收集及處理分析等具體試驗情況應予以明確,模型應涵蓋所申報產品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態下進行試驗,如:試驗中所使用的微生物的種類和數量應當和臨床上所預期接觸人體部位具有的微生物的狀態相似。試驗觀察指標可根據試驗目的包括以下內容:體重及體溫監測、影像學評價(X-ray、Micro-CT等)、血液學指標、尿液、細菌活力監測、大體觀察、組織病理學分析、抗菌成分檢測等。

          5.7安全性研究

          對于含新抗菌材料產品,需提供涂層體內安全性研究,如抗菌材料在體內的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料,并確定其在組織中的蓄積和存在形式。

          5.8清洗和滅菌研究

          5.8.1清洗

          明確生產工藝中涉及的各種加工助劑(如切削液等)的質量控制標準。明確產品的清洗過程,提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

          由于清洗過程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質反應以及抗菌物質減少等,申請人需考慮清洗工藝對抗菌物質抗菌效果、釋放行為等方面的影響,提供相應研究資料論證可接受性。

          5.8.2滅菌研究

          描述用于保證產品無菌的質量保證體系,明確滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL)。產品的無菌保證水平(SAL)需達到10-6。

          5.8.2.1生產企業滅菌

          對于經輻照滅菌的產品,需明確輻照劑量及相關的驗證報告,具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經環氧乙烷滅菌的產品,需提供滅菌結果確認和過程控制報告,具體可參照GB 18279系列標準。

          由于滅菌工藝可能導致抗菌物質改性、失效等,申請人需考慮滅菌工藝對抗菌物質抗菌效果、釋放行為等方面的影響,提供相應研究資料論證可接受性。

          5.9磁共振兼容性研究

          申報產品若預期在磁共振(MR)環境中使用,建議開展MR環境下的行為屬性的相關驗證,根據YY/T 0987系列標準對產品在MR環境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估,關注磁共振成像對藥械組合產品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據研究報告,列出MR試驗設備、磁場強度、比吸收率(SAR)等試驗參數及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果,研究報告相關信息在說明書中予以明示。

          如申請人未對申報產品進行MR環境下行為屬性的相關驗證,需明確該產品尚未在MR環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估,需在說明書的警示中注明相關內容,提示其存在的風險,由臨床醫生與醫療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。

          5.10穩定性研究

          申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。

          貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據。老化試驗需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料,則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

          需提交運輸穩定性驗證資料,可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行,如:產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等,提交運輸穩定性驗證資料,證明在規定的運輸條件下,運輸過程中環境條件不會對醫療器械的特性和性能造成不利影響。

          由于可能存在抗菌物質對包裝材料的氧化、抗菌物質與包裝材料發生化學反應等風險,從而影響貨架有效期或者產品表面產生有害物質殘留等,申請人需考慮抗菌物質對包裝材料的影響、可能產生的有害物質、抗菌物質改性或失效等風險,提供相應的穩定性研究資料,提供貨架有效期內抗菌物質有效性驗證資料,論證其可接受性。

          申請人需關注抗菌物質在儲存有效期內的化學變化、釋放對于產品安全性和有效性的影響。對于藥械組合產品,應進行長期的穩定性測試以定義產品貨架有效期內的藥物特性。對于藥物相關的穩定性,建議參考藥品相關指導原則進行穩定性研究,如對放置條件的選擇等。

          (四)臨床評價資料

          注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下,按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

          1.同品種醫療器械臨床數據

          詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

          2.申報產品臨床試驗數據

          如需開展臨床試驗,申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素,若開展申報產品臨床試驗,則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗,并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。

          申請人如有境外臨床試驗數據,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

          對于藥械組合產品,應符合《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》關于臨床評價的相關要求。

          (五)產品說明書和標簽樣稿

          產品說明書、標簽和包裝標識需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關國家標準、行業標準的要求,例如YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求》。

          說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境(含工作條件)有要求的,在說明書中需予以明確。

          申請人需根據抗菌物質含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時間、體內和體外抗菌試驗等研究資料,在說明書警示中明確在不使用抗菌藥物干預的情況下,抗菌物質對所研究的各個菌種的有效抑菌率以及對應的有效抗菌/抑菌作用時間,為臨床醫生提供參考。明確術前的患者選擇、具體適應證和禁忌證等內容,明確臨床使用過程中抗菌物質可能導致的患者過敏、延遲愈合、不愈合等風險以及可能導致抗菌物質無法發揮預期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項等內容,需針對上述情形,明確后續采取的相應治療措施等內容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下,不得宣稱產品具有長效、廣譜抗菌和預防感染作用等表述。

          (六)質量管理體系文件

          按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

          三、參考文獻

          [1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

          [2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].

          [3]國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會.醫療器械臨床試驗質量管理規范: 國家藥品監督管理局,國家衛生健康委員會2022年第28號[Z].

          [4]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

          [5]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

          [6]國家藥品監督管理局.醫療器械臨床評價技術指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

          [7]國家食品藥品監督管理局.醫療器械生物學評價和審查指南:關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知2007年第345號[Z].

          [8]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z].

          [9]國家食品藥品監督管理總局.接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則:食品藥品監管總局關于發布接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則的通告2018年第13號[Z].

          [10]國家藥監局器審中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則(2022年修訂版):國家藥監局器審中心關于發布無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則(2022年修訂版)的通告2022年第12號[Z].

          [11]國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分:決策原則(2021年修訂版): 國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版)等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].

          [12]國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證: 國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版)等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].

          [13]國家藥品監督管理局.決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

          [14]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則: 國家藥監局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告2022年第8號[Z].

          [15]國家藥品監督管理局.關于發布以醫療器械為主的藥械組合產品等2項注冊審查指導原則的通告2022年第3號[Z].

          [16]YY/T 0466.1,醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求[S].

          [17] YY 0341.1,無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分:骨接合植入物特殊要求[S].

          [18]GB/T 16886,醫療器械生物學評價系列標準[S].

          [19]GB 18278.1,醫療保健產品滅菌濕熱 第1部分:醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求[S].

          [20]GB 18279.1,醫療保健產品滅菌環氧乙烷 第1部分:醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求[S].

          [21]GB/T 18279.2,醫療保健產品的滅菌環氧乙烷 第2部分:GB 18279.1應用指南[S].

          [22]GB 18280.1,醫療保健產品滅菌輻射 第1部分:醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求[S].

          [23]GB 18280.2,醫療保健產品滅菌輻射 第2部分:建立滅菌劑量[S].

          [24]GB/T 18280.3,醫療保健產品滅菌輻射 第3部分:劑量測量指南[S].

          [24] YY/T 0316,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].

          [25]YY/T 0987.1,外科植入物 磁共振兼容性 第1部分:安全標記[S].

          [26]YY/T 0987.2,外科植入物 磁共振兼容性 第2部分:磁致位移力試驗方法[S].

          [27]YY/T 0987.3,外科植入物 磁共振兼容性 第3部分:圖像偽影評價方法[S].

          [28]YY/T 0987.4,外科植入物 磁共振兼容性 第4部分:射頻致熱試驗方法[S].

          [29]YY/T 0987.5,外科植入物 磁共振兼容性 第5部分:磁致扭矩試驗方法[S].

          [30] GB/T 20944, 紡織品抗菌性能評價方法[S].

          [31] GB/T 21510, 納米無機材料抗菌性能檢測方法[S].

          [32] SN/T 2399, 抑菌金屬材料評價方法[S].

          [33] SN/T 3122, 無機抗菌材料抗菌性能試驗方法[S].

          [34] YY/T 1477.1, 接觸性創面敷料性能評價用標準試驗模型 第1部分:評價抗菌活性的體外創面模型[S].

          [35] WS/T 650, 抗菌和抑菌效果評價方法[S].

          附件2 I型膠原軟骨修復產品注冊審查指導原則(征求意見稿)
          本指導原則旨在指導注冊申請人對I型膠原軟骨修復產品注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
          本指導原則是對I型膠原軟骨修復產品注冊申報資料的一般要求,申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
          本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
          本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
          一、適用范圍
          根據產品的形式,I型膠原軟骨修復產品主要分為兩大類:I型膠原軟骨修復凝膠,具有微觀網絡結構;I型膠原軟骨修復固體支架(包括海綿狀或膜片狀),可為單層或多層。本指導原則適用于I型膠原軟骨修復凝膠類產品。
          本指導原則所涉及的I型膠原軟骨修復凝膠類產品,是指所用原材料限定于由動物(牛、豬、鼠、魚等)的組織(皮膚、肌腱、骨骼等)提取、分離及純化(交聯或非交聯)得到的I型或I/III型膠原蛋白,可采用不同的物理、化學交聯方法及其它工藝制備而成的凝膠狀支架產品。
          該指導原則不適用于重組膠原蛋白制成的產品,也不包括含細胞(如軟骨細胞、間充質干細胞)、生物因子(如干細胞生長因子、骨形態發生蛋白)等的產品,亦不包括預期與細胞或生物活性因子組合使用的產品。相關藥械組合產品應遵循其它相關標準或指導原則等的要求,復合其他材料制備的特殊設計及創新設計的軟骨修復產品可參考本指導原則中適用的部分。
          二、注冊審查要點

          (一)監管信息

          1.產品名稱

          產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,或以產品臨床預期用途、固化方式、適用部位為依據命名,需符合《醫療器械通用名稱命名規則》等相關法規的要求。

          2.分類編碼

          根據《醫療器械分類目錄》,分類編碼為13-10,管理類別為III類。

          (二)綜述資料

          1.產品描述

          需全面描述產品I型膠原蛋白及其它成分的含量、純度及來源,產品結構形式(結構示意圖和/或實物圖)、主要成型工藝、工作原理、交付狀態、滅菌方式及貨架有效期等,以及區別于其他同類產品的特征等。

          2.作用機理

          需描述產品的作用機理,建議提供產品的操作步驟說明及圖示。

          3.適用范圍和禁忌證

          產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能和功能相符。

          3.1適用范圍

          I型膠原軟骨修復產品一般用于限定面積的軟骨缺損的修復,需明確預期手術術式、植入部位及與其組合使用的其它器械和醫療產品。

          3.2預期使用環境

          明確預期使用的地點(如醫療機構的條件),說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。

          3.3適用人群

          明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

          3.4禁忌證

          如適用,通過風險/受益評估后,針對某些疾病、情況或特定的人群,認為不推薦使用該產品,應當明確說明,如對產品材料成分過敏的人群。

          4.產品型號規格

          提供產品各型號規格的劃分原則。對于存在多種型號、規格的產品,需明確各型號、規格的區別,采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表,對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。需提供體現產品設計特征的關鍵信息,如成分配比、體積或重量、產品裝量等。

          5.與同類產品或前代產品的比較信息

          應當提供同類產品(國內外已上市)或前代產品(如有)的信息,闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品,應當說明選擇其作為研發參考的原因。
          申請人需綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢,同時列表比較說明申報產品與參考產品(同類產品或前代產品)在材料工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍、作用方式、應用技術等方面的異同。明確產品有無使用新材料、新的活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理和新功能。

          6.包裝說明

          提供產品的包裝信息,包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫療器械,應當說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

          (三)非臨床資料

          1.產品風險管理資料

          注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理,提交風險管理資料(參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》),充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危險(源)、環境危險(源)等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。
          風險管理報告需包括生產和生產后信息,具體內容參考GB/T 42062第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告需包括上述內容,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

          2.醫療器械安全和性能基本原則清單

          說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。

          3.產品技術要求的主要性能指標

          產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上,注冊申請人需根據產品的特點,制定確保產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂,或經過充分的驗證。

          3.1產品型號/規格及其劃分的說明

          列表說明產品的型號、規格,明確產品型號、規格的劃分說明,明示產品組成及結構。推薦采用圖示和/或表格的方式。

          3.2性能指標

          根據產品特性,選擇適用的項目進行規定,例如外觀(如性狀、顏色)、可見異物、裝量、膠原蛋白含量、復合成分含量(若適用)、總糖含量、脂肪含量、伴生的其他類型膠原、雜蛋白分析、水分、酸堿度、熾灼殘渣、酸水解產物、色氨酸檢查(去端肽時)、重金屬總量和微量元素、添加劑(包括溶劑)殘留、交聯劑殘留(若適用)、無菌性、環氧乙烷殘留(若適用)、細菌內毒素等。

          3.3檢驗方法

          產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定,檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法(可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準);自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎,同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性,必要時可附相應圖示進行說明,文本較大的可以附錄形式提供。

          3.4附錄

          產品材料的理化性能特征,以資料性附錄形式體現。對于膠原材料,一般需考慮熔點、膠原蛋白分子量(含動力黏度)、膠原蛋白純度、肽圖,同時建議考慮膠原蛋白高級結構分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩定性、膠原蛋白-細胞相互作用等。

          4.研究資料

          注冊申請人需提供產品技術要求的研究和編制說明,包括功能性、安全性指標的確定依據,所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。需提供產品材料和產品設計相關理化及生物性能的研究資料,并提供其可接受的依據,必要時,與已上市同類產品相關性能進行對比,以證明其安全有效性。研究資料選擇適用的項目進行研究驗證,主要包括但不限于如下研究項目:

          4.1化學/材料表征研究

          4.1.1膠原蛋白材料表征
          需明確產品I型膠原的具體來源及其制備工藝。膠原蛋白材料的表征至少需包括如下項目:
          4.1.1.1 I型膠原蛋白分子量
          按照YY/T1805.2《組織工程醫療器械產品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法》 進行測試。
          4.1.1.2 I型膠原蛋白純度
          膠原蛋白具有其他蛋白所沒有的三股螺旋結構,可以在特異性的膠原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸;而非膠原蛋白卻不會受到膠原蛋白酶的水解作用。因此,可以利用膠原蛋白酶水解樣品,結合考馬斯亮藍對牛血清白蛋白(BSA)染色極限的確定,檢測膠原蛋白樣品中所含雜蛋白總量,進而通過相應計算得到膠原蛋白純度。
          具體方法參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中的規定進行。
          4.1.1.3 肽圖
          參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。即,將樣品進行熱變性后,通過胰蛋白酶使變性膠原降解;然后按照《中華人民共和國藥典》四部3405肽圖檢查法第一法規定的方法進行。
          4.1.1.4其它
          隨著相關行業標準的更新,需進一步開展膠原蛋白高級結構分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩定性、膠原蛋白-細胞相互作用等研究。
          4.1.2產品組成成分表征
          4.1.2.1 I型膠原蛋白鑒別
          參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》規定方法進行測試。即,按照《中華人民共和國藥典》四部0541電泳法第四法規定的方法進行,用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法,分離膠濃度為7%,加樣量應不低于20μg,比較樣品、I型膠原蛋白對照品經過SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析后的譜帶。樣品與I型膠原蛋白對照品電泳條帶應一致。
          4.1.2.2膠原蛋白含量
          參照YY/T1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。I型膠原蛋白原料經干燥恒重后,精密量取供試品(約相當于含氮量1.0mg~2.0mg),按照《中華人名共和國藥典》四部0731蛋白質含量測定法第一法規定進行,得到樣品中總蛋白含量,結果以干重計。
          膠原蛋白含量(%)= 樣品中總蛋白含量(%)× 純度
          4.1.2.3 總糖含量
          參照YY/T 1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試,以D-無水葡萄糖為對照,精確量取空白組(HCl 0.01mol/L)、對照組系列溶液(含D-無水葡萄糖20-100ug)、供試品溶液(含膠原2~20mg,HCl 0.01mol/L)各2ml,精確加入5%苯酚溶液1mL,然后迅速加入濃硫酸5.0mL,搖勻,40℃水浴保持40min,取出后迅速放入冰水中冷卻20min。利用樣品中多糖在硫酸的作用下先水解成單糖,并迅速脫水生成糖醛衍生物,然后與苯酚生成橙黃色化合物,在波長490nm處進行比色測定。然后通過對照品吸光度-濃度回歸方程,計算出樣品中相當于以D-無水葡萄糖的質量。
          4.1.2.4脂肪含量
          參照YY/T 1453中規定方法測試。即,稱取干燥恒重的樣品3g-5g(約含脂肪20mg-100mg),移入到250mL燒瓶中,加入約100mg焦性沒食子酸和十一碳酸甘油三脂內標溶液2mL,加入幾粒沸石,再加入2mL 95%乙醇,混勻。然后加入8.3mol/L鹽酸溶液10mL,混勻。將燒瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震蕩下燒瓶,使粘附在燒瓶上的顆粒物混入溶液中。水解完成后,取出燒瓶冷卻至室溫。最后加入10mL乙醇混勻。按照GB/T 22223的方法對樣品中的總脂肪含量進行測定,結果以樣品干重計。
          4.1.2.5伴生的其他類型膠原
          與I型膠原伴生的III型膠原、V型膠原,對I型膠原自組裝有影響,應評估和控制其在終產品中的含量,以確保產品批次間的一致性。其中,III型膠原作為I型膠原主要的伴生膠原,可以采用天狼猩紅染色或者更精確的免疫組化、免疫熒光、ELISA等技術對I型和III型膠原進行鑒別與量化。
          天狼猩紅染色法鑒別I型膠原與III型膠原的原理是:由于天狼猩紅是一種強酸性陰離子染料,可與呈堿性的膠原反應,使膠原纖維在偏振光照射時,產生明顯的雙折光現象。不同的膠原纖維具有不同的旋光性,在偏振光顯微鏡下呈現相異的顏色,借以區分I、II、III和IV型膠原。其中,I型纖維緊密排列,顯示很強的雙折光性,呈黃色或紅色的纖維;II型纖維顯示弱的雙折光,呈多種色彩的疏松網狀分布;III型纖維顯示弱的雙折光,呈綠色的細纖維;IV型纖維顯示弱的雙折光的基膜,呈淡黃色。因此,可以通過天狼猩紅染色對I型膠原和III型膠原進行鑒別與量化。
          天狼猩紅染色法:I型膠原溶液經冷凍干燥后,通過常規石蠟包埋、切片(約5μm)、脫蠟至水,然后切片在1g/L的天狼猩紅溶液中染色1h。染色后切片經過常規脫水透明后,用中性樹脂封固,室溫放置干燥。干燥后的切片在偏光纖維鏡下觀察拍照,并通過圖像分析軟件對兩種顏色的膠原纖維面積進行分析,得到不同類型膠原的含量。
          4.1.2.6重金屬總量和微量元素
          其中,重金屬總量以Pb計。取膠原熾灼殘渣下遺留的殘渣,按照《中華人民共和國藥典》0821重金屬檢查法第二法進行。
          微量元素參照YY/T1453《組織工程醫療器械產品 I型膠原蛋白表征方法》中規定方法測試。即,精密稱取樣品,經硝酸消化,制成供試品溶液,通過原子吸收分光光度計測定鉻、鎘、銅、鐵、鎳、鉛、鉬的含量,用原子熒光光譜儀分析法測定砷和汞的含量。
          4.1.2.7有毒物殘留
          I型膠原提取制備過程中,可能存在有毒成分如三氯甲烷、過氧乙酸等殘留。參照《中華人民共和國藥典》相應檢測方法進行測試。
          4.1.2.8酸堿度
          酸堿度(pH值)是影響膠原分子發生自組裝的關鍵條件,pH為7.0-7.5 的膠原溶液可以順利的形成凝膠且成膠時間和成膠效果不會受到明顯的影響。按照《中國藥典》 四部通則0631的pH值測定法,取膠原凝膠前驅體溶液,采用酸度計測定pH值。
          4.1.2.9外源性DNA殘留
          按照《中華人民共和國藥典》四部3407外源性DNA殘留量測定法“熒光染色法”或“定量PCR法”進行?;蛘邊⒄誝Y/T 1876《組織工程醫療產品 動物源性生物材料DNA殘留量測定法:熒光染色法》中規定方法測試。
          4.1.2.10 α-Gal殘留
          α-半乳糖基抗原(簡稱 Gal 抗原)是動物組織、器官移植到人體引起超急性免疫排斥反應的主要靶抗原,廣泛存在于牛、豬和其他低等動物體內,人體由于有 2 個堿基錯位變異而不表達 Gal 抗原,但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗體,因此當人體接受含有 Gal 抗原的組織或生物材料時就會引起補體介導的抗體依賴型細胞毒性效應,引起免疫排斥及免疫毒理反應。Gal 抗原缺失小鼠已被廣泛應用于異種免疫原性評價。參照YY/T 1561《組織工程醫療器械產品 動物源性支架材料殘留α-Gal》中規定方法進行測試。
          4.1.2.11 EO殘留
          對于經環氧乙烷滅菌后產品的EO殘留量的可耐受接觸限量,建議參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價 第7部分:環氧乙烷殘留量》中4.3.5.2的要求進行規定。
          4.1.2.12復合組分分布
          對于含復合材料(如緩沖液、中和成分等)的產品,需通過紅外光譜、拉曼光譜、X射線能譜等方法對原材料中復合組分的分布進行研究。

          4.2物理和機械性能研究

          4.2.1凝膠化性能和可注射性
          凝膠化性能對原位注射賦型的膠原水凝膠非常重要,可以通過傾斜法、濁度法、光散射法以及動態流變儀等檢測手段表征膠原分子聚合動力學、聚合能力、凝膠化時間等。
          4.2.1.1凝膠化性能
          傾斜法:將調整到中性的膠原溶液裝入玻璃試劑瓶中,間隔固定時間倒置觀察玻璃瓶中溶液流動情況,當倒置后溶液不流動則表明膠原溶液已固化交聯,此時的時間定義為凝膠化時間。
          流變學測試:將調整到中性的膠原溶液滴加在流變儀測試臺上,在固定剪切頻率0.1 rad/s和固定形變0.1%下,測試樣品儲能模量(G’)和損耗模量(G’’)隨時間的變化曲線,初始時儲能模量低于損耗模量,一定時間后,儲能模量等于損耗模量,該時間點定義為成膠時間。
          水凝膠交聯度在很大程度上影響著物理性能,實際交聯程度與理論交聯程度的比值可直接反映交聯度。在某些情況下,可簡單地通過計算成膠后浸出物的比例來反映水凝膠交聯程度。
          4.2.1.2可注射性
          主要通過測量剪切粘度來予以判定。
          剪切變稀表征:以流變儀和固定形變(0.1%),進行剪切應力掃描或剪切頻率掃描,測試隨剪切應力或剪切速率增加水凝膠樣品的粘度變化。
          宏觀可注射性:通過壓縮實驗檢測推動注射器所需力大小,考察不同條件下(儲存時間、注射濃度、溫度、針頭大小等)其可注射性能。
          4.2.2水性環境下的形態穩定性
          4.2.2.1溶脹或收縮性能
          正常軟骨的含水率約為70%(65%-80%),并因此維持著良好的營養物質透過性能。高的含水率有利于支架材料相關營養物質的滲透運輸。通過測定材料浸泡前后的質量或者體積變化對材料的溶脹速率、或收縮性能進行表征。
          將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并記錄體積,然后將樣品浸泡于pH 7.4的PBS緩沖液中,置于37℃恒溫搖床中,放置固定時間,取出水凝膠材料,用濾紙擦掉材料表面多余水分,進行稱重并測定樣品體積。分別計算溶脹和收縮情況下樣品質量和體積變化率。
          4.2.2.2保水性
          制備好的水凝膠放置在舒適的自然條件下,記錄溫濕度變化。在一段時間內測定凝膠的質量變化,用質量百分數表示。前后質量差與初始質量之比定義為質量變化百分比。                           
          4.2.3體外力學性能
          機械性能或者粘彈性在影響細胞行為與細胞誘導的基質重塑中具有重要作用,根據材料的形態與大小選擇,通過流變儀、動態力學分析儀(DMA)、納米壓痕儀(Nano-indenter)等對膠原水凝膠力學性能(壓縮、剪切等模式)與粘彈性(蠕變、應力松弛、動態力學)進行測試。需注意材料模量等與組織的匹配度及體內生物力學微環境影響下的穩定性。
          4.2.3.1彈性模量
          以DMA對樣品進行壓縮測試,分析其壓縮曲線,在低形變線性彈性區(一般0 -15%)計算樣品的彈性模量。
          4.2.3.2蠕變和應力松弛
          在應力松弛表征時,固定材料形變,觀察應力隨時間的變化趨勢;在蠕變行為表征時,固定施加在材料上的初始應力,觀察形變隨時間的變化趨勢。
          4.2.3.3體外抗疲勞性能
          對于承重部位的軟骨,在人的日?;顒又幸洑v反復的擠壓,因此對于膠原水凝膠軟骨修復材料的抗疲勞力學性能也提出了相應的要求,可采用液體浸沒式材料動態力學性能測試儀(DMA)等儀器對水凝膠的抗疲勞性能進行考察。
          循環壓縮強度:通過壓縮加載-卸載循環研究水凝膠的能量耗散。膠原水凝膠樣品被壓縮到一定應變(一般0-30%)下循環10次。需根據應力應變定義出能量耗散方程。
          通過兩種加載方法測試材料的抗疲勞性能:第一種為線性循環加載,使用DMA測試,以恒定加載速率加載至固定壓力,然后以相同速率卸載,循環一定次數,獲得應力-應變曲線;第二種為循環加載卸載,使用DMA進行測試,以恒定的加載壓力和加載-卸載頻率,循環一定次數,獲得形變隨時間變化的曲線。
          4.2.4微觀結構
          膠原水凝膠的纖維網絡結構模擬了細胞外基質(ECM)的微觀結構,影響細胞的粘附、鋪展和分化??蓪⑺z樣品經液氮處理后凍干,通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察纖維形態、直徑、分布以及多孔結構。拍攝后的圖像可采用Image J等圖像處理軟件對其進行處理和數據收集,而后進行統計計算,但凍干過程引起了凝膠網絡結構改變,故僅作為間接評價方法?;蛘?,水凝膠樣品直接采用低溫掃描電子顯微鏡(cryo-SEM)或環境掃描電子顯微鏡對樣品的孔結構、纖維形態等進行表征。
          4.2.5傳質性能
          物質傳遞性能指細胞、營養、廢物物質向基質中或者在基質中擴散的能力,可通過熒光染料-共聚焦顯微鏡、擴散室、光密度分析等表征。材料需有利于細胞黏附、遷移和增殖;有利于氧氣和營養物質傳輸;有利于代謝物的排出和組織的長入。
          為檢測膠原水凝膠營養物質的透過性能,可采用氯化鈉作為營養物質中離子性物質的代表,色氨酸作為小分子營養物質的代表,測定氯化鈉和色氨酸的透過率;同時,可通過共聚焦顯微鏡觀察熒光蛋白分子的擴散來表征水凝膠對蛋白分子的透過率。

          4.3生物學特性研究

          4.3.1生物相容性評價資料
          生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》相關要求,生物相容性評價資料可以參考《醫療器械生物學評價指南》,結合產品的預期接觸部位和累積使用的接觸時間,必要時開展生物學試驗。生物學風險評價終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性。需結合物理和/或化學表征、降解性能等論證產品在上述各項生物學風險評定終點的安全性。
          4.3.2生物學性能
          對產品與軟骨修復相關的生物學性能進行評價,一般可開展產品對細胞的粘附、遷移、增殖、分化等影響的生物學性能評價試驗。I型膠原軟骨修復產品(支架或凝膠)在植入軟骨缺損部位后,通過宿主細胞(骨髓間充質干細胞、滑膜來源干細胞、周圍軟骨細胞)的遷移長入、增殖、分泌細胞外基質,預期將形成透明軟骨組織/纖維軟骨組織,實現對軟骨病損部位的修復再生。這個修復再生過程可能會長達6個月至1年,在這個過程中,患者被動/主動的活動對植入部位施加的力學載荷也可能與產品的修復再生效果相關。
          在擬進行體外模擬研究而設定體外試驗參數時,宜充分考慮與產品修復再生關節軟骨相關的體內因素,如細胞類型、細胞數量、力學刺激等。用作體外研究的產品樣品宜具有代表性,需注意樣品尺寸(厚度)與全型產品不同對體外試驗結果的影響。體外細胞試驗宜選擇預期體內發揮修復再生作用的主要細胞類型,細胞接種方式、細胞接種數量要能與植入后初期/早期能長入/遷移入產品的方式和細胞數量相適宜。需要對采用的細胞培養條件提供合理化理由,例如考慮體內軟骨修復時的體液環境/軟骨的營養方式等,可考慮采用無血清培養基或低百分比含量血清的培養基、低氧培養條件等。體外細胞試驗也可考慮施加力學刺激,例如靜水壓。
          在體外細胞試驗環節,需對與I型膠原軟骨修復產品軟骨修復相關的生物學性能建立半定量/定量的指標和檢測方法。例如,如考慮I型膠原軟骨修復產品支持軟骨相關細胞的增殖、遷移和/或細胞外基質的分泌等,這些性能與軟骨修復相關,則宜建立相應的檢測細胞增殖、遷移和/或細胞外基質分泌等試驗方法,通過對多批次產品的檢驗/工藝研究,獲得相關的試驗數據。由于體外細胞試驗的特性和局限性,在研發/工藝研究過程中,需要通過動物試驗、臨床試驗結果來驗證這些預期生物學性能的相關性。推薦在這樣的體外試驗/細胞試驗、體內動物試驗/臨床試驗環節中,確定I型膠原軟骨修復產品與其軟骨修復間具有因果關系的生物學性能。并且,由于體內動物試驗費時和不易進行,推薦建立體外生物學/細胞試驗的定量檢測方法,對與產品軟骨修復具有因果關系的生物學性能進行表征,從而可作為不同批次間I型膠原軟骨修復產品的關鍵質量控制指標之一。從另一方面考慮,這也是由于I型膠原軟骨修復產品材料特性影響因素眾多并且特性復雜,例如提取的I型膠原受動物來源、提取工藝的影響,I型膠原具有復雜的蛋白質組成和結構,制成支架材料后又增加了與支架材料相關的特性,目前有關I型膠原蛋白或支架的某項/某些材料特性與軟骨修復性能因果關系的直接證據不足,一般認為通過某項/某些材料特性的表征不能直接預示體內修復效果。因此,宜在I型膠原材料特性表征的基礎上,建立對I型膠原生物學特性的體外生物學/細胞試驗的定量檢測方法,達成對I型膠原軟骨修復產品的關鍵質量控制。
          4.3.3生物安全性評價資料
          可參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》的要求提供產品免疫原性評價資料以及病毒滅活評價資料。
          Ⅰ型膠原軟骨修復產品的免疫原性的研究、評價與控制資料主要包括:免疫原性毒理學/臨床相關文獻數據資料、免疫毒理學試驗資料、免疫原性風險相關的質量控制資料以及免疫原性相關不良事件資料等。應對熱原進行控制,致熱反應推薦采用家兔法。且應將內毒素水平控制列入出廠檢驗項目。對于通過提純去除免疫原性物質的Ⅰ型膠原蛋白,可通過雜蛋白的含量指標進行控制;對于通過脫細胞工藝去除免疫原性物質的Ⅰ型膠原蛋白,應考慮殘留細胞數量、殘留DNA數量和/或殘留α-Gal抗原的數量等指標。注冊申請人應根據具體產品特性,考慮需增加的性能研究項目,如端肽、損傷相關的分子模式(DAMPs)、核酸降解酶以及特異性抗體檢測,對于以上列舉的項目中,如有不適用項,亦應說明具體理由。
          在選擇免疫學評價項目和設計試驗方案時應充分考慮人與實驗動物的種屬差異。Gal抗原缺失動物可能是評價動物源性生物材料免疫原性的合適模型。如果結合“植入材料特異性抗體檢測”,可以同時檢測特異性抗Gal抗體之外的材料特異性抗體。Gal抗原缺失小鼠已被廣泛應用于異種免疫原性評價。
          在參考GB/T 16886.20分析選擇體外免疫學試驗時,要充分考慮樣品制備的合理性,比如使用浸提液用于實驗樣品時要充分分析和證明抗原物質是否全部被有效浸提出來。應客觀地分析實驗體系的局限性。建議參考最新文獻研究,合理選擇體外免疫學試驗方法,客觀地評價異種免疫原性風險。
          若產品采用常見的病毒滅活工藝,如有機物、射線、強酸等,其過程和方法相對成熟,申請人可采用文獻或歷史數據對病毒滅活效果進行評價,必要時針對申報產品開展病毒滅活試驗驗證。
          鑒于產品主要成分為膠原,宜考慮病毒滅活工藝對膠原性能的影響,以及對產品有效性的影響。

          4.4體外降解性能

          適宜的降解行為對軟骨組織修復具有重要作用,尤其需要關注材料的降解速率和軟骨組織再生速率的匹配。
          4.4.1宏觀形貌變化
          采用相機、光學顯微鏡等對降解不同程度的材料進行宏觀形貌的表征。
          4.4.2體積和質量的變化
          將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并標記體積,隨后將其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液(或膠原酶溶液)中并轉移至恒溫搖床(37℃), 在指定時間點 (如1、3、5、7、9、14和21天)取出,用濾紙擦掉樣品表面多余水分,進行稱重并測定樣品體積。樣品的降解率以質量變化率或者體積變化率表示,通過記錄樣品在不同時間點的降解率,獲得其隨時間變化的規律,分別計算質量和體積變化率。
          4.4.3 力學性能變化
          采用動態力學分析儀對不同降解時間點的膠原水凝膠樣品,參考4.2.3中的項目進行力學性能表征。

          4.5動物試驗研究

          4.5.1動物試驗決策及設計
          需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究,需按照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》進行,并遵循3R原則。需關注動物模型建立的科學性和合理性,以及對臨床的借鑒意義。
          對于I型膠原軟骨修復產品,體內降解動物試驗研究可與常規動物試驗研究合并開展。I型膠原軟骨修復產品的動物試驗可以使用兔、犬、豬、羊等不同種屬的動物模型,采用形態學、組織生物化學、生物力學分析等進行評價。動物試驗方案設計宜明確的關鍵內容見本指導原則附錄。
          4.5.2實驗動物模型的選擇
          實驗動物模型應符合動物試驗目的,建立合適的動物疾病模型用于研究,并詳細說明選擇實驗動物模型的依據。實驗動物數量應保證結果具有可靠性,并結合統計學考慮。如選擇的實驗動物模型對于產品應用于人體的安全性分析具有局限性,需對研究結果的影響進行詳細說明。
          研發產品的生物學效應、機械性能、降解周期、降解產物同組織的相容性及組織反應研究中,宜盡量選用符合相關國家/行業標準的實驗動物,如兔、豬、犬、羊等。需要考慮I型膠原軟骨修復產品的固定方式以及材料脫落風險。
          4.5.3受試器械和對照品
          注冊申請人應對使用的受試器械和對照品進行詳細的描述,包括產品名稱、結構及組成(含配合使用的附件)、型號規格、使用數量、是否重復使用等信息。受試器械應為典型性產品,對照品宜優先選擇已上市的同類器械作為對照品。適當時,動物試驗中可設立陰性對照組和(或)空白對照組。
          4.5.4動物試驗持續時間
          實驗動物數量可結合研究目的、研究假設(如適用)、文獻信息、同類產品經驗等方面估計動物試驗數量。受試器械組關鍵觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面,建議預估動物試驗數量時,考慮因各種原因導致實驗動物過早死亡的情況。
          動物試驗的觀察時間宜根據產品的預期用途,評價指標及降解周期選擇研究持續時間,同時宜參考同類產品的研究情況。建議觀察時間點為1m、3m、6m、12m或以上。動物試驗應能觀察到產品降解特征且應觀察到產品完全降解、吸收,并且產品對靶組織及其他組織(如適用)的影響達到穩定狀態。在研究中應選擇多個觀察時間點,其設定應有合理依據。
          4.5.5評價標準
          按照臨床標準推薦的療效指標進行評價,并表征產品的降解特征。
          在動物試驗中,應對實驗動物進行完整的尸檢,包括大體和詳細的組織病理學檢查,評估指標至少包括產品降解、組織再生等情況。建議評價指標詳見本指導原則附錄。
          4.5.6動物試驗方案和報告要求
          動物試驗研究方案和研究報告應至少包括但不局限于以下內容:
           試驗目的
           試驗器材或試劑
           動物的種類、數量及該種類作為受試動物的合理性解釋及
          選擇依據
           試驗方法(樣品準備、動物準備、手術方法)、術前準備、
          目標器官/組織、手術切口控制等
           對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據
           動物模型的種類及建立方法
           產品的使用步驟及時間
           觀察方法、觀察指標與觀察周期
           數據統計學分析過程
           結果判定標準與試驗結論
           有效性標準
           安全性指標
           試驗研究的結論

          4.6滅菌工藝研究

          描述用于保證產品無菌的質量保證體系,明確滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL)。I型膠原軟骨修復產品的無菌保證水平(SAL)需達到10-6。
          該類產品一般為滅菌包裝交付,需提供滅菌工藝驗證報告。對于經環氧乙烷滅菌的產品,需提供滅菌結果確認和過程控制報告,具體可參照GB 18279系列標準。
          對于經輻照滅菌的產品,需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告。需評價滅菌方法(包括不同輻照源)對于產品性能的影響,并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據,具體可參照GB 18280系列標準。
          滅菌過程可對水凝膠或其他添加物質(例如賦形劑等)的性質產生影響。這些都宜在分析表征數據時加以考慮。在某種類別的水凝膠不適用常規滅菌方法時,宜在無菌條件下生產水凝膠,并考慮增加控制措施,例如參考藥品《除菌過濾技術及應用指南》進行除菌過濾,提供相應的驗證資料。需注意,經過濾的膠原溶液的黏度可能改變分子量,宜在除菌過濾驗證資料中加以評估。

          4.7穩定性研究

          申報產品需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供產品穩定性研究資料。在此基礎上,宜將水凝膠產品儲存在溫度和pH值可調控的環境中。
          貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據,論證阿列紐斯方程中各項參數對凝膠組分的適用性,否則宜提供產品實時老化試驗報告。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料,則需提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。
          貨架有效期的確定需建立在科學試驗的基礎上,如穩定性試驗,其目的是考察產品在溫度、濕度、光線、重力的影響下隨時間變化的規律,為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時通過試驗建立產品的有效期。因此,申請人在申報產品注冊時,需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等,同時需結合產品性能指標要求,提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。
          申請人需提交運輸穩定性驗證資料,可依據有關適用的國內、國際標準和驗證方案進行,如:產品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等,提交運輸穩定性驗證資料,證明在規定的運輸條件下,運輸過程中環境條件不會對產品的特性和性能造成不利影響。

          (四)臨床評價資料

          注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下,按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
          本指導原則涉及的I型膠原軟骨修復凝膠類產品為高風險器械,基于目前的審評經驗,除《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》第三部分第(一)款中可考慮免于開展臨床試驗的情形,原則上此類產品需要開展臨床試驗。臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》開展,并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。
          申請人如有境外臨床試驗數據,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

          (五)產品說明書和標簽樣稿

          1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求》中的相關要求。
          2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境(含工作條件)有要求的,在說明書中需予以明確。
          3.當產品在臨床使用時需與其他產品配合,應在說明書予以明確,研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示,不應過度注射或植入材料,以避免在損傷部位產生張力。對于固定形狀材料,說明書中需說明手術時是否可以進行切割修整。

          (六)質量管理體系文件

          按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

          三、參考文獻

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          [32] YY/T 1561, 組織工程醫療器械產品 動物源性支架材料殘留α-Gal抗原檢測[S].
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          [34] ISO 13019, Tissue-engineered medical products---- Quantification of sulfated glycosaminoglycans (sGAG) for evaluation of chondrogenesis[S].
          [35] ASTM F2212, Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Material for Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products(TEMPs) [S].

          附錄  I型膠原軟骨修復凝膠類產品動物試驗設計的關鍵內容
          I型膠原軟骨修復凝膠類產品動物試驗方案中,宜至少明確如下方面的試驗設計信息:
          一、植入周期
          在小型動物(兔)模型,植入6~8周可以提供植入物存留、修復類型等方面的信息;在大型動物模型,8~12周的研究周期可以提供生物相容性、早期細胞反應以及缺損內植入物存留等方面的信息,如果要基于形態學和組織生物化學的基礎行判斷關節軟骨修復或再生程度通常需要8~12個月的周期。
          二、缺損部位
          人體透明關節軟骨損傷常發生在膝關節,因此宜在動物模型中使用膝關節評價軟骨修復。股骨髁、滑車溝和脛骨平臺,以及同一關節面不同解剖部位的受力狀態和強度顯著不同,滑車溝可作為承受不同于股骨髁的載荷和剪切力的評價部位。
          三、缺損大小
          通過使用合適的器械,移除軟骨和骨組織,而不過多損傷周圍組織,形成軟骨(全層或部位厚度)或骨軟骨(全層和跨骨的)缺損。在一個關節表面可形成多個缺損以評價一個以上的植入物,然而應考慮多個缺損的大小和位置,以及對周圍組織的影響。對每種動物而言,臨界大小的缺損定義為動物不經干預能修復的最大尺寸(直徑)缺損,每種動物的臨界缺損大小通常不同。一般情況下,I型膠原軟骨修復產品動物試驗中,缺損模型宜不小于該動物的臨界缺損,但也不應超過關節面積的15%~20%,或髁寬度的50%~60%。
          四、對照組設置
          動物試驗宜包括陰性對照(空白缺損)和/或其他對照。在有已獲批準的I型膠原軟骨修復產品時,動物試驗宜包括上市產品對照組。更多的動物試驗方案設計可以參考YY/T 0606.10《組織工程醫療產品 第10部分:修復或再生關節軟骨植入物的體內評價指南》。
               五、評價指標
          (一)大體觀察
          定期觀察手術切口的紅腫、有無分泌物、切口有無裂開、愈合情況、動物術側關節活動情況。損傷部位修復大體情況,包括顏色、質地、表面光滑度、修復厚度、與周圍軟骨的整合情況、關節滑膜是否有增生等指標。
          (二)影像學檢查
          如有需要可考慮參考YY/T 1636 《組織工程醫療器械產品再生膝關節軟骨的體內磁共振評價方法》,通過影像學檢查軟骨及軟骨下骨的修復再生情況。MRI無創性檢查可用于體內軟骨修復進度的監測。
          (三)組織學切片
          術后需設置不同的取材點,每個取材點試驗組及對照組各取材至少6例,取出術側關節,組織學切片染色進行新生軟骨的定性及定量的檢測,以及軟骨下骨的修復再生情況。
          (四)修復效果評分
          采用國際軟骨修復協會(ICRS)評估標準或改良的Wakitani評分法,按指標觀察修復組織大體情況、基質染色、修復面積、軟骨厚度及與正常組織的整合情況。分別計算試驗組及對照組所有實驗動物評分均值,進行統計學分析。
          (五)免疫組化
          觀察點取材時可進行Ⅱ型、I型和X型膠原及蛋白聚糖的免疫組化染色,觀察軟骨再生情況,同時結合組織形態學結果,評價再生軟骨組織肥大化和纖維化的情況。
          (六)力學檢測
          觀察點取材時進行聚集模量、動態剛度、泊松比、滲透性與摩擦系數等力學檢測。
          (七)糖胺聚糖 (GAG)含量檢測
          將力學測定的樣品回收,取其修復區域軟骨組織進行GAG含量檢測,GAG含量檢測參照YY/T 1810 《組織工程醫療產品 用以評價軟骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量檢測》。
          (八)免疫學指標
          選擇適當的觀察點進行局部組織的免疫學檢查,以及血生化的全身免疫學檢查。
          (九)安全性指標
          動物試驗研究中,建議對相關的不良事件進行觀察。
          附件3 口腔修復膜注冊審查指導原則(征求意見稿)
          本指導原則旨在指導注冊申請人對口腔修復膜注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。
          本指導原則是對口腔修復膜注冊申報資料的一般要求,注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
          本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
          本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。
          一、適用范圍
          本指導原則所涉及的口腔修復膜是指口腔頜骨缺損區域修復重建時起到隔離軟組織長入的作用,引導骨組織/牙周組織再生,為骨組織愈合提供時間與空間。本指導原則也適用于引導口腔軟組織缺損修復的產品。
          口腔修復膜材質主要涵蓋動物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收生物材料。
          對于不可吸收口腔修復膜產品的適用部分可參考本導則。
          二、注冊審查要點
          (一)監管信息
          1.產品名稱
          產品的命名需采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,或以產品臨床預期用途、適用部位為依據命名,需符合《醫療器械通用名稱命名規則》《口腔科器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求。本產品特征詞按照技術特點可包括“可吸收”“不可吸收”“修復”“屏障”等,按照材料組成可包括“膠原”等,按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復膜等。
          2.分類編碼
          依據《醫療器械分類目錄》明確產品管理類別、分類子目錄名稱、一級產品類別、二級產品類別以及分類編碼。根據產品預期用途與作用機理,口腔修復膜產品為III類醫療器械,屬于17口腔科器械,一級產品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”,二級產品類別為“17-08-06骨填充及修復材料”。
          3.注冊單元劃分的原則
          產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫療器械產品的注冊單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。對于原材料成分不同時,需劃分為不同的注冊單元,產品結構組成或加工處理方式不同而導致產品性能指標不同時,原則上劃分為不同注冊單元。
          例如,起屏障作用的膠原膜與軟組織修復的膠原膜,需劃分為不同的注冊單元;對于聚乳酸、聚己內酯材質的產品,需劃分為不同的注冊單元;對于生物源類產品,原材料來源的生物種類不同時,如豬心包、牛心包來源的產品,需劃分為不同的注冊單元;對于同種生物來源,組織來源不同時,如牛心包、牛跟腱組織來源,需劃分為不同的注冊單元;對于同種生物來源,制備工藝不同的,如通過脫細胞、膠原提取工藝方式制備的,需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來源、組織來源、工藝處理的,如通過脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜,尺寸規格、外形設計不同的,可作為同一注冊單元。
          4.產品列表
          明確申報產品型號、規格的表述方式,明確型號規格的劃分原則。對于存在多種型號規格的產品,需明確各型號規格的區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表,描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、技術參數等內容。
          (二)綜述資料
          1.器械及操作原理描述
          闡述產品的原材料(若為生物或衍生物材料應明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等)、結構及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等,提供產品整體/局部結構示意圖(如分層結構、纖維排布方式)、掃描電鏡照片(如表面結構、橫截面結構、孔隙特性、纖維絲徑及分布)、產品降解信息(包括降解機理、降解產物及代謝途徑、預期降解時間),明確產品的交付狀態、滅菌方式、無菌有效期。
          闡述產品的預期用途、工作原理或作用機理。
          2.產品的適用范圍和禁忌證
          產品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產品的性能、功能相符。
          2.1適用范圍
          適用范圍的表述需客觀、清晰,使用有明確定義或行業公認的術語或名詞。例如:產品與骨粉聯合使用,適用于口腔牙缺失需種植修復時起物理阻隔作用。
          2.2預期使用環境
          明確預期使用的地點(如醫療機構),說明可能影響其安全性和有效性的環境條件。
          2.3適用人群
          明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
          2.4禁忌證
          通過風險/受益評估后,針對某些疾病、情況或特定的人群(如適用),認為不推薦使用該產品,應當明確說明。
          3.包裝說明
          提供產品的包裝信息,包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息,以列表形式說明所有包裝內容物。通常情況下,該類產品以無菌狀態提供,申請人需詳細描述與產品滅菌方法相適用的無菌屏障系統信息。對于含液體包裝,需明確液體信息,并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產品表面沉淀情況。
          4.研發歷程
          闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品,需提供同類產品或前代產品的信息,并說明選擇其作為研發參考的原因。綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。
          5.與同類和/或前代產品的參考和比較
          列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品在工作原理或作用機理、原材料、生產工藝、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應用效果等方面的異同。明確產品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。
          6.申報產品上市歷史
          如適用,提交申報產品在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回,分別對申報產品上市后發生的不良事件、召回的發生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。
          (三)非臨床資料
          1.產品風險管理資料
          注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理,提交風險管理資料(參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》),充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危險(源)、環境危險(源)等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。對于動物源性材料制成的產品,需參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版)》、YY/T 0771動物源醫療器械系列標準進行風險管理控制。
          風險管理報告需包括生產和生產后信息,具體內容參考GB/T 42062第9章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告需包括上述內容,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。
          2.醫療器械安全和性能基本原則清單
          說明產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法,以及證明其符合性的文件。
          3.產品技術要求的主要性能指標
          產品技術要求需符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上,注冊申請人需根據產品的特點,制定確保產品安全、有效的技術要求。產品技術要求中試驗方法需依據有關國家標準、行業標準、國際標準制訂,或經過驗證??谇恍迯湍ぎa品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術要求》等相關標準中適用的性能制定相應性能要求。
          3.1產品型號/規格及其劃分的說明
          列表說明產品的型號、規格,明確產品型號、規格的劃分說明。
          3.2性能指標
          3.2.1物理和機械性能指標
          3.2.1.1 外觀。
          3.2.1.2 尺寸及公差。包含長度、寬度、厚度、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸及公差要求,注意避免出現型號規格交疊。
          3.2.1.3 結構特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率(適用于有制孔工藝設計的產品)、絲徑及分布(適用于有絲徑設計的產品)。
          3.2.1.4 熱變性。對于可吸收膠原蛋白類產品,提供熱變性指標要求。
          3.2.1.5 吸水性。
          3.2.1.6 拉伸強度/剪切強度。
          3.2.1.7 斷裂伸長率(以非縫合方式使用的產品不適用)。
          3.2.1.8 撕裂力(以非縫合方式使用的產品不適用)。
          3.2.1.9連接/結合強度(適用于多層結構或由不同部件連接的產品)。
          3.2.2化學性能指標(見表1)
          表1 產品化學性能指標
          產品材料類型
          技術要求性能指標
          膠原蛋白
          酸堿度、重金屬含量、微量元素、化學成分含量(總蛋白含量、羥脯氨酸含量、膠原鑒定、雜蛋白含量、脂肪含量、熾灼殘渣、添加物含量)、助劑殘留、干燥失重。
          聚乳酸/聚己內酯
          分子量或特性黏度、分子量分布、單體殘留、溶劑殘留、催化劑殘留、水分殘留、重金屬總量、微量元素、終產品中其他有害小分子物質的殘留量要求等。若材料為共聚物,還應要求共聚物中各單體形成結構單元的摩爾分數。
          其他材質的需要根據技術特征制定合適的物理、化學性能要求。
          3.2.3其他指標
          3.2.3.1無菌。
          3.2.3.2環氧乙烷殘留量(如適用)。
          3.3檢驗方法
          產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定,檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法(可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準);自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎,同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性,必要時可附相應圖示進行說明,文本較大的可以附錄形式提供。
          3.4附錄
          成品材料的部分化學性能要求可以產品技術要求附錄形式載明,例如材料的紅外光譜、比旋光度等。
          4.檢驗報告及典型性產品確定原則
          注冊申請人需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號,同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標,并提供典型性檢驗樣品的確定依據。
          5.研究資料
          5.1物理和機械性能研究
          5.1.1非臨床物理和機械性能研究綜述
          詳述產品技術要求中物理和機械性能指標及檢驗方法的確定依據,提供采用的原因及理論基礎,提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。
          5.1.2力學性能研究
          提供產品拉伸強度、縫合強度(撕裂力)、斷裂伸長率、連接/結合強度(多層結構或由不同部件連接)研究資料,根據產品臨床實際使用情形,開展干態和/或濕態力學性能研究。對于吸水后膨脹的產品,需提供吸水膨脹前后產品尺寸、力學性能變化對比研究數據。
          所提交研究報告應詳細明確各性能指標可接受的標準、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結果數據及試驗結論等。建議提供不同批次產品的性能驗證數據,驗證樣本量需有統計學考慮。
          5.1.3結構特性研究
          對于含有微孔結構設計的產品,提供孔隙結構的研究資料,如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率(適用于有制孔工藝設計的產品)、絲徑及分布(適用于有絲徑設計的產品),詳述產品結構設計依據。對于采用交聯工藝產品,提供交聯程度、交聯均一性的研究資料。
          5.1.4可用性研究
          結合產品臨床使用情況,提供可用性研究資料,如縫針穿刺強度、柔順性、剛性等,明確結果的可接受性。
           5.1.5 體外降解性能
          需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實時或加速降解試驗。應根據產品需明確試驗時間點設置依據及合理性,明確其評價方法,體外降解評價方法宜根據產品特性選擇使用,例如體外降解試驗需要的降解酶或其他試驗條件需要盡量模擬口腔環境,以達到可以真實反映產品降解周期的目的。若產品為采用交聯工藝制成,且預期可在人體中降解/吸收成分的產品,應提供交聯工藝、交聯度與降解周期的關聯性研究資料。評價和測定試驗組和對照組樣品的降解速率、降解均勻性、對于膠原類產品,測定產品力學及外觀形貌、質量、相對分子量等隨時間變化的規律;對于聚乳酸/聚己內酯,還需測定各時間節點樣品的分布或特性黏度、結晶度、降解產物的含量及與產品預期用途相關的性能等。建議觀察至降解穩態,并說明產品預期在使用過程中降解完全的時間,對于力學性能指標,需提供降解過程中力學變化能夠滿足臨床需求的依據。如采用加速降解試驗,需選擇低于聚合物玻璃化轉變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗條件。
          5.2化學/材料表征研究
          5.2.1非臨床化學/材料性能研究綜述
          詳述產品技術要求中化學/材料性能指標及檢驗方法的確定依據,提供采用的原因及理論基礎,提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑,則需證明最終產品中的相關殘留量是可接受的。必要時,依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》,對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。
          5.3生物學特性研究
          生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元:評價與試驗》相關要求,生物相容性評價資料可以參考《醫療器械生物學評價指南》,必要時,開展生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內反應(或口腔粘膜刺激試驗)、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應(植入部位的選擇,盡量模擬真實臨床使用情況)、致熱性、細菌內毒素。
          如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑,則需證明最終產品中的相關殘留量是可接受的。必要時,依據《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》,對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。
          對于目標患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒,以及含有潛在發育毒性關注化學物質的產品,宜考慮神經發育毒性評價。測試最終產品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量,如有機溶劑、交聯劑等加工助劑殘留,并提供以上物質的人體限量/閾值及其確定依據。
          若申報產品中的材料未在境內已上市的長期植入性醫療器械中使用,需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質,并應對材料的長期生物相容性進行評價,如遠期植入反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產物分析基礎上的毒代動力學研究等。
          5.4生物安全性研究
          對于含有動物源性材料成分的產品,應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質,參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版)》提供產品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料,病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料,涉及產品免疫原性(免疫反應)的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
          對于含有同種異體材料成分的產品,提供涉及原材料來源控制的安全性資料,說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體(如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等),建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法,并說明檢測所用的具體方法及依據等,如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈式反應(PCR)方法檢測。同種異體材料產品同時應提供病毒和/或傳染性病原體的風險分析并詳述相應的控制措施,參照《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則(2020年修訂版)》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數據。提供涉及產品免疫原性(免疫反應)的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
          其中,關于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證,需注意所提交的研究資料需能證明經選定的處理步驟,與處理前相比,病毒滴度總降低系數宜至少要達到六個對數(≥6logs)。并且原則上需至少有一個病毒去除/滅活步驟的降低系數達到4 logs以上(如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數接近但小于4 logs時,應盲傳三代,如無病毒檢出,亦可認為是有效地去除/滅活病毒步驟)。
          為降低動物源性材料的免疫原性風險,一般需在生產工藝中采取相應處理措施以降低其免疫原性,如脫細胞處理、提純,以及采用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質(如核酸、蛋白、多糖、脂質和其他小分子物質等)進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而,這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的,生產企業需充分評估其對產品的不利影響,以保證產品最終能夠安全有效地使用。
          注冊申請人可根據申報產品與已在境內上市產品在免疫原性影響因素(包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等)上的可比性和免疫原性風險評價相關文獻數據的充分性決定是否進行免疫毒理學試驗。如申報產品免疫原性風險與已上市產品無可比性,且無充分的文獻數據評價其免疫原性,則需進行免疫毒理學試驗。產品免疫原性風險評價方法應參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫療器械生物學評價第20部分:醫療器械免疫毒理學試驗原則和方法》,具體的試驗方法也可參考YY/T 1465《醫療器械免疫原性評價方法》系列標準。
          5.4動物試驗研究
          參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經決策分析需開展動物試驗研究,可參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證》中相關要求進行。
          對于預期用于屏障作用的產品,如開展動物試驗研究,需選取合適的動物模型,如牙槽骨缺損修復動物試驗模型,以評估申報產品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料,說明牙槽骨骨缺損類型、產品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標、試驗分組(注意設置全面的對照組,以確保結果的科學性??砂ㄔ囼灲M、已上市同類產品對照組)等動物試驗設計要素的確定依據。如產品同時適用特殊人群,動物試驗設計時需做相應考慮。動物試驗觀察指標需考慮臨床觀察(如軟組織愈合情況,術區軟組織有無紅腫、開裂等不良反應,試驗動物精神狀態等)、影像學觀察(如成骨效果(牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區域新生骨骨量、缺損區域新生骨骨體積))、病理組織學觀察(修復周期(降解周期,降解量、膜厚、質量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化)、組織長入、植入物血管化)等,通常情況下,建議觀察時間至少6個月。
          對于預期用于軟組織修復的產品,如開展動物試驗研究,需選取合適的動物模型,如軟組織缺損修復動物試驗模型,以評估申報產品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料,申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料,說明缺損尺寸(如面積、大小、深度等)、產品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標、試驗分組(注意設置全面的對照組,以確保結果的科學性??砂ㄔ囼灲M、已上市同類產品對照組、空白對照組)等動物試驗設計要素的確定依據。如產品同時適用特殊人群,動物試驗設計時需做相應考慮。動物試驗觀察指標需考慮臨床觀察(如軟組織愈合情況,術區軟組織有無紅腫、開裂等不良反應,試驗動物精神狀態等)、大體觀察(如觀察創面修復情況、創面與周圍正常組織界線、有無炎性反應或病理變化)、病理組織學觀察(修復周期(降解周期,降解量、膜厚、質量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化)、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分數、新生血管量、特定結構組織形態的修復、上皮遷移速率)等,觀察時間根據組織修復情況進行設計。
          5.5滅菌/消毒工藝研究
          描述用于保證產品無菌的質量保證體系,明確產品滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL),提供滅菌確認報告。
          對于采用輻照滅菌產品,應明確輻照劑量并提供其確定依據。對于采用環氧乙烷滅菌產品,需明確環氧乙烷在產品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據。
          5.6穩定性研究
          5.6.1貨架有效期
          注冊申請人可參照適用的國內、國際標準或《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則(2022年修訂版)》中適用部分提供產品貨架有效期的驗證資料。醫療器械貨架有效期的驗證試驗通??砂铀俜€定性試驗、實時穩定性試驗等,需根據醫療器械產品特性選擇驗證方式。無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗,注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在有效期研究中需監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時,應以實時穩定性試驗結果為準。如采用加速老化,需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。
          注冊申請人需提交包裝研究資料,依據有關國內、國際標準對包裝進行分析研究和評價,如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等??刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等;包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗等。
          5.6.2運輸穩定性
          注冊申請人需提交運輸穩定性驗證資料,證明在規定的運輸條件下,運輸過程中環境條件(例如:震動、振動、溫度和濕度的波動)不會對醫療器械的特性和性能,包括完整性和清潔度,造成不利影響。
          5.7證明產品安全性、有效性的其他研究資料
          注冊申請人可根據實際生產工藝流程提交適用的工藝驗證資料。詳述產品生產加工過程,明確產品生產加工工藝,注明關鍵工藝和特殊過程,并說明其過程控制點。明確產品生產過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質(如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等)的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產品安全性的加工工藝的確定依據以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。
          (四)臨床評價資料
          注冊申請人需在滿足注冊法規要求的前提下,按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
          1. 同品種醫療器械臨床數據
          詳見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫療器械的臨床數據用于支持申報產品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
          2. 申報產品臨床試驗數據
          申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素,若開展申報產品臨床試驗,則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗,并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。
          申請人如有境外臨床試驗數據,可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。
          (五)產品說明書和標簽樣稿
          1.產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求》中的相關要求。
          2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產品使用環境(含工作條件)有要求的,在說明書中需予以明確。
          3.動物源性材料產品明確過敏的提示。
          4.對于特殊應用人群(如妊娠、哺乳期婦女,新生兒、兒童及生長發育中的青少年等)的特殊提示。
          (六)質量管理體系文件
          按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。
          三、參考文獻
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          [11] 國家藥品監督管理局.醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分:試驗設計、實施質量保證: 國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版)等2項注冊審查指導原則的通告2021年第75號[Z].
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          [14] 國家藥品監督管理局. 同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證指導原則(2020年修訂版): 國家藥監局關于發布球囊擴張導管等6項指導原則的通告2020年第62號[Z].
          [15] 國家藥品監督管理局. 動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版): 總局關于發布物源性醫療器械注冊技術審查指導原則(2017年修訂版)的通告2017年第224號[Z].
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          [26] YY/T 0466.1,醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分:通用要求[S].
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